Sedatives –Hypnotics নিয়ে বিশেষ কিছু কথোপকথন

ক্লাস শেষ করে রোদ আর ঐশী লাইব্রেরিতে গিয়ে বসল। ওখানে গিয়েই নিপা কে দেখতে পায়, সে মাথায় হাত দিয়ে বসে আছে এবং মনে হচ্ছে খুবই দুশ্চিন্তাগ্রস্থ। তারা ২ জন নিপার কাছে গিয়ে ওর ঘুমের সমস্যার ব্যাপারে জানতে পারে। তখনি রোদ বলে উঠল আরে! আজকে না ম্যাম Sedative and hypnotic agent সম্পর্কে পড়িয়েছে।

নিপাঃ আসলে? আমি তো আজকের ক্লাস মিস করে ফেললাম, আমাকে একটু বুঝিয়ে দিতে পারবি?

ঐশীঃ হ্যাঁ অবশ্যই। শোন, প্রথমে বলি ‘What is sedative agent and hypnotic agent?’
Sedative agent are those agent that reduce anxiety and exert calming effect.
Hypnotics agent are those agent that produce drowsiness and sleep.

নিপাঃ দোস্ত, Sedative agent আর Hypnotic agent এর মধ্যে কি কোন relation আছে?

ঐশীঃ যদি আমরা Sedative agent এর dose বাড়িয়ে দেই, তবে তা Hypnotic effect দিবে।

নিপাঃ আর যদি Hypnotic agent এর dose বাড়িয়ে দেই, তখন কী হবে?

ঐশীঃ যদি dose increase করা হয়, it may lead to general anaesthesia।
যদি আরও dose increase করা হয় তবে,
⬇️
It causes cns depression/vasomotor center depression
⬇️
Respiratory center depression
⬇️
Coma & death

এই figure টা দেখ, বুঝতে সহজ হবে।

নিপাঃ আচ্ছা, এটা তো বুঝলাম এখন drug সম্পর্কে কিছু বল।

ঐশীঃ ওহ! হ্যাঁ। আমি তো ভুলেই গিয়েছি। দাঁড়া বলছি।

According to chemical structure:
Benzodiazepines are widely used agents for sedation and hypnosis.

Short acting : (2-8)hours
Midazolam
Triazolam

Intermediate acting: (10-20)hours
Alprazolam
Lorazepam
Temazepam

Long Acting: (1-3) days
Diazepam
Flurazepam
Clorazepate
Barbiturates are less commonly used sedatives and hypnotics.

Ultra short acting: 20 mins
Thiopental sodium
Methohexitone

Short acting: (3-8)hours
Pentobarbital
Secobarbital

Long acting: (1-2)days
Phenobarbital

Newer anxiolytic (sedative) & hypnotic agents:
Zolpidem [non-benzodiazepine Hypnotics]
Zaleplon [,,]
Buspiron [Anxiolytic]

নিপাঃ এতটুকু তো বুঝলাম। Benzodiazepine এর Pharmacokinetic property কী?

ঐশীঃ এটা highly lipid soluble drug, so easily blood brain barrier আর blood placental barrier cross করতে পারে। Oral absorption অনেক ভালো আর সমস্ত শরীরে খুব ভালোভাবে distribute হয়। It has high therapeutic index.
Metaboism – In liver by cytochrome p450 enzyme.
Excretion – In Kidney.

নিপাঃ এই Drug যদি easily blood brain barrier cross করে, তাহলে তো Pregnancy তে অনেক ক্ষতি হতে পারে।

ঐশীঃ হ্যাঁ। তাই তো এই drug pregnancy তে contraindicated। এটি Fetal vital sign কে depressed করতে পারে। তাছাড়া, Sedative আর Hypnotic drug গুলো breast milk এও detectable। So it can exert depressant effect in the nursing infant.

নিপাঃ That means, lactating mother এর জন্য ও contraindicated।

ঐশীঃ হুমম এবার এর Mechanism of action শোন।

Benzodiazepines bind non-selectively with specific regulatory site of GABAA receptor

GABAA activity

Opening of cl-channel

Hyperpolarization

CNS depression

নিপাঃ এখানে আমার একটা প্রশ্ন আছে, সেটা হল specific regulatory site কেন বললি আর α, β, γ এরা কারা?

ঐশীঃ বলছি। GABAA receptor হল একটা pentamaric transmembrane receptor। এই receptor এর ৫ টি subunit আছে। ২ টি α, ২ টি β ও ১ টি γ। আবার কিছু ক্ষেত্রে δ, ε, π, ρ subunit ও আছে। আবার α, β, γ এর আরো কিছু subtypes আছে। যেমন- α এর ৬ টি, β এর ৪ টি আর γ এর ৩ টি।

নিপাঃ Specific regulatory site?

ঐশী: Benzodiazepines আর newer hypnotic drug যেমন – Zolpidem এরা GABAA receptor এর α এবং γ subunits এর মধ্যবর্তী স্থানে bind করে। Barbiturates ও GABAA receptor এর multiple isoform এর সাথে bind করে কিন্তু এর binding site Benzodiazepines থেকে সম্পূর্ণ ভিন্ন। Benzodiazepines এবং newer hyonotics drug গুলো শুধুমাত্র GABAA receptor এর ঐ সব isoform এর সাথে interact করে যারা α1 subunit বহন করে। তাই specific regulatory site use করা হয়েছে।
নিপাঃ Flumazenil কী? এটা ও তো same binding site এ bind করেছে।
ঐশীঃ Flumazenil হলো বেশ কয়েকটি 1,4-Benzodiazepine derivatives মধ্যে একটি যা Benzodiazepine এর competitive antagonist। এটির Benzodiazepine binding site এর উপর affinity অনেক high থাকে। এরা GABA receptor, Benzodiazepine এর specific regulatory binding site এ bind করে Benzodiazepine এবং newer hypnotics এর action কে block করে দেয়।

নিপাঃ এটি কি অন্যান্য sedative-hypnotics এর action কে block করে?

ঐশীঃ না। এটি আর কোন sedative-hypnotics এর CNS effect কে antagonize করে না।

নিপাঃ তার মানে, এটি Benzodiazepine এর CNS depression effect কে reverse করে। তাহলে তো একে আমরা benzodiazepine এর antidote বলতে পারি। এর duration of action কেমন?

ঐশীঃ Flumazenil খুব rapidly কাজ করে কিন্তু short duration of action (0.7-1.3) hour due to rapid hepatic clearance। যেহেতু এর short duration of action তাই এই antagonist repeatedly administer করতে হবে multiple dose এ। তা না হলে sedation recur হতে পারে, মানে commonly হয়।

নিপাঃ আচ্ছা। Benzodiazepine এর Pharmacological property সম্পর্কে বল এবার।

ঐশীঃ
1. Reduction of anxiety at low dose-anxiolytic effect.
2. All of the sedative-hypnotics induce sleep if high enough doses are given.
Effect of Benzodiazepine in normal sleep-
• The latency of sleep onset is decreased (time to fall asleep).
• The duration of NREM (non-rapid eye movement) sleep is increased.
• The duration of REM (rapid eye movement) sleep is decreased.
3. They produce centrally mediated skeletal muscle relaxant property without impairing voluntary activity.
4. They can exert anticonvulsant effect without marked CNS depression.

নিপাঃ এদের যদি anticonvulsant property থাকে তো epileptic patient কে এই drug দেওয়া যাবে। আচ্ছা তুই আমাকে clinical use গুলো বল তো।

ঐশীঃ
Clinical use:
1. Anxiety disorder.
2. Panic disorder.
3. Insomnia or sleep disorder.
4. For treatment of epilepsy and seizure state (preferable drug- Diazepam, Clonazepam).
5. For muscle relaxation in specific neuromuscular disorder.
6. As a component of balanced anaesthesia (IV anaesthetic agent- Midazolam).
7. For sedation and amnesia before and during medical and surgical procedure.

এবার এর কিছু Adverse effect বলি।
Adverse effect:
1. Drowsiness.
2. Confusion.
3. Impaired judgment.
4. Impairment of fine motor co-ordination such as significant impact on driving ability.
5. Dose related Anterograde amnesia.
6. Rapid development of tolerance.
7. On high dose development of physiological dependency.
8. Sudden discontinuation of Benzodiazepine causes rebound insomnia.
9. Over dose of drug may cause death due to respiratory depression.

নিপাঃ Anterograde amnesia আর Rebound insomnia কী?

ঐশীঃ
“Anterograde amnesia is a loss of the ability to create new memories after the event that caused amnesia, leading to a partial or complete inability to recall the recent past, while long-term memories from before the event remain intact.”
“Rebound insomnia is defined as difficulty initiating or maintaining sleep that is worsened in the context of the abrupt discontinuation of sleeping pills.”

নিপাঃ এখন তাহলে Barbiturates এর কাহিনী কী?

ঐশীঃ Barbiturates 1960 দশক পর্যন্ত অনেক জনপ্রিয় sedative-hypnotics ছিল। কিন্তু এখন এটি আর এক্ষেত্রে ব্যবহার করা হয় না। এখন Benzodiazepine ও newer sedative-hypnotics, Barbiturates এর পরিবর্তে ব্যবহার করা হয়।
Barbiturates ও Benzodiazepin এর মতো lipid soluble drug। Oral absorbtion ও rapid। Easily blood brain barrier & blood placental barrier cross করে। It has low therapeutic index.
Metabolism- In liver.
Excretion- In kidney.

নিপাঃ তার মানে Pregnancy আর Lactation এ contraindicated। এদের M/A কী?

ঐশীঃ

Barbiturates bind with GABAA receptor
⬇️
Increase GABA activity
⬇️
Opening of cl-channel
⬇️
Hyperpolarization
⬇️
CNS depression

নিপাঃ এরা GABAA receptor এর কোথায় bind করে?

ঐশীঃ এরা GABAA macromolecular complex এর সাথে bind করে ঠিক কিন্তু সেটা barbiturate site এ যেটার location কিনা α আর β subunit এ।
এবার Pharmacological action, Clinical use এবং Adverse effect বলি-

Pharmacological property:
1. It cause CNS depression. The degree of CNS depression depends on dose of drug.
sedation ➡ sleep ➡ anesthesia ➡ coma
2. Barbiturates have anticonvulsant property. Phenobarbital have higher anticonvulsant property.
3. Respiration is depressed by relatively higher doses. It can causes hypoxia.
4. CVS- Hypnotic dose of Barbiturate produce slight decrease in BP and heart rate. Toxic dose produces marked fall in BP due to vasomotor center depression and decrease in cardiac contractibility. Reflex tachycardia can occur.
5. Skeletal muscle- Hypnotic dose have little muscle relaxation property.

Clinical use:
1. Anxiety.
2. Insomnia.
3. As a component of anaesthetic agent (Thiopental sodium is used as inducing agent in General anaesthesia).
4. For treatment of epilepsy and seizure state (Phenobarbital and Metharbital are effective in the treatment of generalized tonic clonic seizure).

Adverse effect:
1. Drug hangover.
2. Physical dependency.
3. Acute Barbiturate poisoning.
4. Impaired concentration.
5. Drowsiness.
6. Hypersensitivity reaction such as rash, swelling of eyelids, lips.

নিপাঃ Benzodiazepine এর মতো Barbiturates এর কি কোন antidote নেই?

ঐশীঃ না। এর কোন antidote নেই। আরেকটি ব্যাপার আছে Barbiturates কিন্তু enzyme inducer, এরা hepatic enzyme কে induce করে ultimately therapeutic failure করে। এখন তো Benzodiazepines ও Barbiturates সম্পর্কে অনেক কিছু জানলি, দেখি বল তো কোন drug টা better?

নিপাঃ আমি কিছু পয়েন্ট চিন্তা করছি, তোকে বলি-
• Benzodiazepine has high therapeutic index whereas Barbiturate has low.
• Benzodiazepine has antidote over high dose but Barbiturate has none.
• Benzodiazepine has less hangover effect than Barbiturate.
• Benzodiazepine develops tolerance slowly than Barbiturates.
• It has also less addiction development than Barbiturates.
• Benzodiazepine has low risk of drug interection.
তা হলে তো দেখ Benzodiazepine better drug।

ঐশী: হুমম। ঠিক বলেছিস। এবার newer hypnotics (Zolpidem, Zaleplon) এর কথা বলি।

নিপাঃ ১ মিনিট! ১ মিনিট! Drugs গুলোর নাম বলার সময় বলেছিলি না এরা non-benzodiazepine. কিন্তু কেন?

ঐশীঃ কারণ, এদের chemical structure Benzodiazepine থেকে আলাদা কিন্তু mechanism of action same থাকে। এরা BZD receptor এর α1 subunit এ selectively bind করে।

নিপাঃ এদের Pharmacokinetic property ও কি আলাদা?

ঐশীঃ না। সব sedatives-hypnotics এর Pharmacokinetic property প্রায় একই রকম তবে, Pharmacological action এ ভিন্নতা আছে।
• They have pronounced hypnotic effect. Sleep latency is shortened.
• They have no anxiolytic effect, muscle relaxent property, anti convulsant property.

Clinical use:
Better drug incase of chronic insomnia.

Adverse effect:
1. Nightmare.
2. Headache.
3. GIT upset.
4. Dizziness.
These drugs are safe & have antidote named Flumazenil.

There are some advantages of this drug-
• Have antidote.
• Short duration of action.
• No tolerance.
• No dependency.
• Less adverse effect.

নিপাঃ আর Buspiron?

ঐশীঃ Buspiron হলো selective anxiolytic drug এর mechanism of action আলাদা।
Buspiron GABAnergic system এর সাথে সরাসরি interact করে না।
• It binds with 5HT receptor & relieves anxiety.
• It also has affinity for brain dopamine D2 receptor.

Pharmacological property:
1. It relieves anxiety without causing marked sedative, hypnotic or euphoric effects.
2. It has no muscle relaxant property.
3. It has no anticonvulsant property.

Clinical use:
For generalized anxiety states.

Adverse Effect:
1. Light headedness.
2. Dizziness.
3. Headache.
কিরে বুঝলি?

নিপাঃ হ্যাঁ রে দোস্ত। Thank you. তুই তো সব বললি রোদ তো কিছুই বলল না। রোদ, তুই ও তো ক্লাস এ ছিলি।

রোদঃ আমি নিজেও এখন বুঝলাম। ক্লাস এ অনেক ঘুম পেয়েছিল রে। ভালো মত কিছুই শুনি নি।

ঐশীঃ তুই কখনো কিছুই শুনিস না। আচ্ছা, দোস্ত। চল এখন ক্যান্টিন এ যাই অনেক ক্ষিধে পেয়েছে আমার।

নিপাঃ আচ্ছা। চল।

Reference:
• Bertram G. Katzung: Basic & Clinical Pharmacology, 13th edition, McGraw-Hill Education.
• KD Tripathi: Essentials of Medical Pharmacology, 7th edition.

Saima Akther
Medical College For Women & Hospital
Session- (2016-17)